제넥신, 신약개발을 위한 밑거름

기술의 기은 잘 다져지고 있다
hyFc 기술은 우리 몸에 존재하는 항체 종류 중 IgD와 IgG4를 융합하여 생물학적 활성과 체내지속력 을 극대화한 기술이다. IgG4는 감기를 늘려주는 역할을 하고, IgD는 Hinge의 유연성을 극대화하여 상호간섭을 최소화하여 생물학적 활성도를 증가 시켰다.
기존의 성장호르몬 치료제는 데일리 제형으로 환자가 매일 일정한 시기에 주사를 맞아야 하는 어려움 이 있다. hyFc 기술을 이용하여 개발 중인 HyTropin은 성장호르몬의 지속성을 증대 시켜 주 1회 또는 월 2회 제형으로 개선하고자 하였다. 
임상 1상 건강성인 대상 임상에서 심각한 부작용이나 약물에 대한 항체 형성이 없었던 것을 확인하였 으며 약동학/약력학 프로파일에서는 HyTropin의 용량의존적으로 성장호르몬(IGF-1)의 양이 증가함을 보였다. 지속성 테스트에서는 일 1회 제품 대비 감기 30-50배가 증가한 결과를 확인하였다. 
임상 2상의 디자인의 1차평가항목인 6개월 후 키성장 데이터에서는 데일리 제형의 67%(0.8 mg)100%(1.2 mg) 준의 기존 투여량 대비 낮은 준으로 우한 효과를 보였다. 비열등성을 입증하여 1차평가항목을 만족시키는 결과를 얻었다. 54명 임상 환자 중 52명의 3개월 데이터에서 43(80%)명 에 대해 효과를 보였다. 임상 2상 성인 및 소아환자 대상 결과에서는 주사 부위에 지방분해나 결정 형 성이 관찰지 않았다. 지방분해의 경우, 화이자의 성장호르몬 개발 단계에서 나타난 문제점이기도 하 였다. 부작용은 경미했으며 임상 1상 결과를 한번 더 확인할  있었다.

hyFc 기술: 바이오베터에서 신약으로의 방향전환
전세계적으로 관심을 가지고 있는 면역항암제 시장에 대한 도전을 시작하고 있다. 자궁경부암치료제 (Papitrol)와 키트루다의 병용요법에 대한 연구를 진행하고 있으며 자체 기술을 도입한 면역 항암제를 개발 중이다. 본 면역항암제는 CAR-T치료제와 면역관문억제제의 단점을 보완하여 개발 중이다. HyLeukin은 IL-7을 이용하여 내부에서 T 세포의 생성을 유도하는 방법을 사용함으로써 비응자의 비율을 낮추고 부작용을 낮추는 방법을 선택하였다.

목표주가 57,000원, 투자의견 Buy로 커버리지 개시
지금까지 제넥신에서 핵심플랫폼 기술을 이용하여 기술에 대해 안정성과 효능을 보여주기 위한 바이오 베터(성장호르몬 치료제, 빈혈치료제, 면역항암제 등)를 개발했다면 이제는 좀 더 핵심적인 적응증에 hyFc 기술을 적용하려는 움직임이다. 원천기술으로 중심을 잡고 다양한 방법으로 응용하여 치료제 시 장에 점차적으로 진입하려는 접근 방법이 긍정적으로 보인다.

1. 성장호르몬 치료제(GX-H9, HyTropin)

1) 성장호르몬 치료제 개발 현황
성장호르몬 결핍증에는 성인 성장호르몬 결핍증(AGHD)과 소아 성장호르몬 결핍증(PGHD)로 나 누어진다. AGHD는 술, 뇌종양, 질병, 부상 및 방사선 치료 등에 의한 뇌하체 손상으로부터 후천적 또는 특발성으로 발생된다. 과체중, 신체 및 복부의 지방 증가, 피부 민감성 및 건조함, 근육량 감소, 기분 저하 및 신체 에너지 감소 등의 증상이 나타난다. 
PGHD의 경우는 뇌하체 손상 또는 발달 장애에 의한 분비 결핍으로 발생며, 같은 연령대의 성장률에서 최저 3% 또는 연평균 5 cm 이하의 성장, 허리둘레의 지방 증가, 치아발달 지연 등 의 증상이 나타난다. 
세계적으로 성장호르몬 결핍증 환자의 는 약 63만명으로 2013년 4조원 시장에서 내년 5조원 으로 보고 있다(산도즈, 노보노디스크, 화이자의 성장호르몬 매출액 합산 기준).
기존 성장호르몬은 1일 1회 투여하는 방식은 데일리 치료제로 시판고 있다. 특히, 소아 성장 호르몬 결핍증 환자들은 아이들로, 데일리제형의 경우 365일 주사를 맞아야 하고 보통 치료기간 을 2-7년 정도로 계산했을 때 약 2,000번의 주사를 맞아야 한다. 또, 데일리 치료제의 경우 환 자의 투여일정 불이행으로 효과적인 약효를 기대하기 어렵고 환자의 불편함과 통증이 극대화 는 단점을 가지고 있다. 
2000년대 초 1세대 제품 개발업체인 노보노디스크, 화이자를 포함한 기업에서 지속형 성장호 르몬을 개발했으나 다양한 원인으로 실패하는 사례가 다 있었다. 제넨텍의 경우 월 1회 제형 을 만들고자 뉴트로핀에 1달치 용량의 성장호르몬을 넣어 release하려고 했으나, 이 때문에 주 사바늘이 커져 환자의 통증을 더 크게 유발하였다. 따라서 1999년 FDA승인 받았으나 2004년 자진 철하게 었다. 그 외에도 pegylation 방법을 사용한 화이자, 노보노디스크, Ambrx의 성장호르몬 치료제는 다양한 안전성 문제를 야기하였다. 최근 주 2회 제형을 개발 중이던 사벤 티스는 데일리 제형인 Genotropin 대비 낮은 키 성장속도 결과값의 문제로 임상 실패하였다. 따라서 HyTropin의 월 2회 제형의 경우는 best-in-class이자 First-in-class가 될  있는 가 능성을 가지게 었고, 지속형 성장호르몬 개발에 실패한 제약사들은 추후 잠재적 파트너가 될 가능성도 있다고 할  있다. 
제넥신에서 개발 중인 성장호르몬 치료제는 지속성 호르몬으로 기존의 데일리 제형을 개선한 것 이 큰 장점으로 보인다. 주 2회 또는 월 1회의 제형임에도 불구하고 주사바늘이 작아 통증은 감 소시켜줄  있다. 주 1회 또는 월 2회의 제형을 목표로 개발 중에 있는데 이는 투여 횟를 1/7-1/14으로 크게 줄임으로써 매일 투여에 대한 환자의 부담감과 통증을 덜어주어 편의성을 증대시킬  있다.

2) Hybrid Fc Fusion 지속형 기술 메커니즘
hyFc 기술은 우리 몸에 존재하는 항체 종류 중 IgD와 IgG4를 융합하여 생물학적 활성과 체내 지속력을 극대화한 기술이다. IgG4는 감기를 늘려주는 역할을 하고, IgD는 Hinge의 유연성을 극대화하여 상호간섭을 최소화하여 생물학적 활성도를 증가 시켰다. 지금까지 제넥신에서 핵심 플랫폼 기술을 이용하여 기술에 대해 안정성과 효능을 보여주기 위한 바이오베터(성장호르몬 치 료제, 빈혈치료제, 면역항암제 등)를 개발했다면 이제는 좀 더 핵심적이고 시장성이 큰 적응증에 hyFc 기술을 적용하려는 움직임이다. 
hyFc-fusion 단백질의 사이즈 증가를 통해 신장 투과율을 감소시키고, Fc 용체 재사용 메커 니즘을 통해 지속시간을 길게 유지하도록 하였다. 면역 부작용을 최소화한 천연 단백질 의약품으 로 하이브리드 Fc를 활용하여 세포독성을 최소화하였다. 비교적 쉽고 가격 경쟁력 높은 제조공 정을 통해 원가절감의 기을 마련하였다. 하지만 아직 다음의 기술을 이용한 의약품 상업화 사 례가 없는 것이 단점이다.

3) HyTropin 임상 진행 사항
임상 1상 건강성인 대상 임상에서 심각한 부작용이나 약물에 대한 항체 형성이 없었던 것을 확 인하였으며 약동학/약력학 프로파일에서는 GX-H9의 용량의존적으로 성장호르몬(IGF-1)의 양이 증가함을 보였다. 지속성 테스트에서는 일 1회 제품 대비 감기 30-50배가 증가한 결과를 확 인하였다. 
임상 2상의 디자인의 1차평가항목은 6개월 후 키성장 데이터이다. 제넥신에서는 7개월을 추적관 찰하였다. 투여 후, 1개월간 부작용에 대한 추적관찰 후 6개월을 더해 7개월의 기간이 소요었 다. Hytropin의 투약용량은 일1회 제형의 67%(0.8 mg)-100%(1.2 mg) 준으로 기존 투여량 대비 낮은 준이다. 54명 임상 환자 중 52명의 3개월 데이터에서 43(80%)명에 대해 효과를 보 였다. 임상 2상 성인 및 소아환자 대상 결과에서는 주사 부위에 지방분해나 결정 형성이 관찰 지 않았다. 지방분해의 경우, 화이자의 성장호르몬 개발 단계에서 나타난 문제점이기도 하였다. 부작용은 경미했으며 임상 1상 결과를 한번 더 확인할  있었다. 6개월 키성장 데이터에서도 비열등성을 입증하여 1차평가항목을 만족시키는 결과를 얻었다.

2. HPV 치료제(GX-188E, Papitrol) 
HPV 바이러스는 약 100가지 종류가 있다. 자궁경부암 백신으로 알려진 가다실의 경우는 이 중 고위험군 바이러스에 몇가지에 대한 백신이다. 자궁경부암의 경우 HPV에 감염면 10명 중 8 명은 자가 치료된다. 그럼에도 불구하고 전세계 약 50만명의 자궁경부암 환자가 있으며 약 10만 명의 HPV 유래 두경부암 환자가 존재한다. 선진국 증가율이 크며 주요 7개국 시장 규모만 2-3 조원으로 추정는 시장이다. 
전세계 매년 약 27만명의 여성이 자궁경부암으로 사망하고, 두경부암은 전암단계에서 스크리닝 할  있는 적절한 방법이 없어 치료제 개발이 필요한 시장이라 할  있다. 자궁경부암은 2030대 가임기 여성에서도 발병률이 높은데 환자가 원추절제술을 시행하게 면 조산, 유산, 미숙 아 출산 등이 우려된다. 그에 비해 Papitrol은 3회 정도의 주사로 9개월 후 치료가 가능하여 보 다 효과적이고 안전한 치료제가 될  있는 가능성이 있다.
 
1) DNA 치료백신 기술
DNA 치료백신 기술은 HPV16/18형 항원을 발현하는 DNA 플라스미드를 사용한다. 근육주사 를 통해 DNA 치료 백신을 전달하며 HPV 바이러스 특이적 항원에 대한 T 세포의 면역응을 선택적으로 유도하게 된다. 최종적으로CD8+ T 세포(킬러세포)가 HPV 감염세포를 제거하게 된 다. DNA 치료 백신의 경우 항원이 명확히 제시된 질환에 똑같이 적용할  있는 장점이 있다. 

2) Papitrol 임상 진행 사항
한국 임상 2a상 심한 단계인 환자 72명을 대상으로 진행하였다(플라시보 제외: 심각한 암환자에 대해 치료없이 6-9개월을 추적하는 것은 윤리적으로 문제). 오히려 적은 투약용량(1 mg)에서 좋 은 효능을 보였다. 임상 2a상에서 CIN3 환자9명 기준으로 78% 효과를 보였다. 
유럽/한국은 134명에 대한 환자 모집이 2017년 6월에 완료 었고 병변이 50%보다 적은 환자 를 대상으로 진행 중이다. 내년 상기 1차평가항목에 대한 결과가 나올 것으로 예상하고 있다.

(1) 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)

면역항암제의 주요 기전으로 암세포는 면역세포인 T세포의 공격을 피하고자 자체 단백질인 PDL1 (Programmed Death Ligand 1) 단백질을 생산하여 T세포의 용체와 결합하게 고 이로 인해 T세포는 활성을 잃게 된다. 이러한 암세포의 특이성을 이용하여 만든 면역항암제가 BMS의 옵티보와 MSD의 키트루다이다. 두 치료제는 암세포의 PD-L1을 억제하여 T세포의 용체와 결 합하는 것을 억제하고, 결과적으로 T세포는 활성화가 된다. 암세포의 방해를 피함으로써 자체 면역시스템이 진행게 하여 암세포의 사멸을 돕는 것이다.
Evaluatepharma에서 발간한 자료에 의하면 2015년 이후 18개월간 키트루다를 이용한 병용요 법의 증가가 두드러졌다. Merck의 항PD-1/PD-L1 Mab 병용치료요법의 연구는 70에서 268건 으로 383% 증가하였다.

(2) 면역항암제와 공동연구

자궁경부암 대상 한국 임상1b/2상에 대해 6월 IND를 획득하였다. 머크의 키트루다는 면역관문 억제제로 알려져 있으며 자궁경부전암에 대해서는 비응자률이 12.5%로 매우 낮은 준이다. Papitrol은 병변이 큰 환자에 대해 효과가 떨어진다. 따라서 상호보완하고자 병용투여를 결정하 였다. 자궁경부암은 술 후에도 재발율이 높은 질환으로 술, 화학요법 후에도 병용요법을 행할  있는 방법을 개발하고자 한다. 정부과제로 선정어 진행며, 키트루다는 머크로부터 무상으로 지원받는다. 2017년 하기 임상 개시 예정이다.

3. 항암제(GX-I7, HyLeukin)
HyLeukin에 대한 연구는 주로 미국 기업 또는 연구소와의 파트너십을 체결하여 진행할 예정이 다. 기존에는 HyFc 기술에 대한 검증을 위하여 지속형 바이오베터를 개발했다면 기술에 대한 검 증이 완료된 이후에는 시장규모가 보다 큰 치료제시장의 진입이 필요하다. 제넥신에서 새로이 진 입하고자하는 치료제 시장은 항암제 시장이다. 
또한, 뇌암과 식도암이 적응증에 대해 보다 빨리 1b/2a상 임상이 진행 중이다. 국립 암센터 (NCI)와 IL-7 관련 임상 시험을 하고 있던 기업의 임상 실패로 지속형, 부착형 IL-7을 개발하고 있는 제넥신이 주목받아 연구를 진행하게 었다. 뇌암에 대한 연구는 미국 NCI가 임상비용을 부담하고 제넥신에서 물질을 제공하여 진행하는 임상이다. 뿐만 아니라 유방암, 방광암, 폐암에 대한 임상도 미국의 대형 제약사와 파트너십에 관해 지속적으로 논의 중에 있다.
 
1) HyLeukin: 제넥신의 차세대 약물의 핵심
IL-7는 불안정하고 지속시간도 3시간 정도로 굉장이 짧아 치료제로 만들기 쉽지 않다. N-term 엔지니어링(안정성 확보, 생산성 증대)과 hyFc 지속형 기술(감기 3주)을 융합하여 기존의 IL-7 의 약점을 해결하고자 하였다. 독성 없고 생물학적 활성도가 높은 IL-7을 만드는 것을 목적으로 하였다. 
HyLeukin은 T 세포를 증가시키는 방법을 이용하여 면역 시스템을 활성화시키게 는데, 많이 알려진 CAR-T 치료제와 목적은 비슷하나 방법은 상이하다. CAR-T는 in vitro 라면 HyLeukin 는 in vivo 다. 몸 속에 IL-7 넣어서 직접 메모리 T 세포와 Naive T 세포를 만들  있도록 하 였다. IL-2도 임상에 활용는 경우가 있는데 IL-2는 effector T 세포를 생산하여 과면역 응 이 부작용으로 나타날  있는 단점이 있다. 또, 면역응의 억제 역할을 하는 regulatory T 세 포도 활성화 시키고 독성의 문제도 나타났다. T 세포 기능 및 활성화 전략으로 면역관문억제제 와 병용투여를 통한 연구도 고려하고 있다. 면역항암제는 비응자율이 높고 T 세포 저하 환자 가 효능을 내기 어렵고 CAR-T치료제의 경우 사이토카인 과면역 응에 따른 사망자가 나타나 고 혈액암에 대한 치료율은 높지만 고형암에서는 효과적이지 못하다. 또한 T 세포 활성에 대한 장기 지속성이 부족한 것으로 알려져 있다. 
 
2) 임상결과
IL-7에 비해 IL-7mFc는 지속성이 향상된 것뿐만아니라(1회 투여로 T세포의 숫자가 6개월 이상 지속), T 세포 증식 효과가 뛰어나고 표적 세포를 죽이는 일 Fc에 비해 독성이 적어 증진된 T 세포 증식 효과를 볼  있었다.

기업소개
경한 대표의 퇴사로 서유석 대표 단독 체제가 었다. 80명이 R&D인력으로 배치 어 있다. 2007년 기 기술을 바탕으로 NIT 양세환 대표와 공동 개발, 2009년에 상장하였다.

Valuation
제넥신의 신약 파이프라인 중 상위 2개에 제품에 대해 가치 추정한 것이다. Hytropin은 기존의 성장호르몬 치료제 매출액 합산액(산도즈, 노보노디스크, 화이자 등)을 근거로 추정한 것이며, Papitrol은 자궁경부암환자 를 근거로 하여 기존 원추절제술에 대한 비용(술비용 약 300500만원 및 그 외 항암치료비용을 합산하여 1,500만원 적용)과 유사하게 적용하였다. 시장점유 율은 제품 시판을 시작한 해에 5%를 시작으로 하여 최대 30%까지 점유가능 할 것으로 판단하 여 추정하였고, 개발 일정 및 마일스톤에 관련된 사항은 회사 가이드라인을 참고하였다. WACC 8.2%적용, -1%의 영구성장을 가정하였다. 비영업가치(신약가치)에 순차입금을 차감하는 SOTP valuation 방법을 적용하여 목표주가 57,000원을 산정하였다. <자료제공:유안타증권>
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