면역항암제, 제 2 라운드 돌입-Meritz 제약/바이오 Weekly

[TY’s Pick]면역항암제 병용요법, 제 2 차 레이스 시작

면역체계를 활용한 항암제 개발은 꾸준히 지속되어 왔음. PD-1/PD-L1을 타겟으로 한 면역관문억제제가 활발히 개발되어 현재 각각 2종의 치료제 허가. 이외 CAR-T 세포 치료제인 킴리아와 에스카타, 항암바이러스 치료제인 임리직 등이 그 예. 이 중 PD-1 기반 면역관문억제제의 임상 결과 기존의 치료 방식 대비 장기간 생존 환자 증가. 그런데 일부 환자에만 반응. 그에 따라 현재 글로벌 연구 개발 트랜드 의 초점은 1) 어떤 사람이 면역관문억제제에 반응하는가, 2) 반응 하는 환자 수를 어떻게 끌어 올릴 수 있는가에 집중. 후자의 경우 다양한 치료제들과의 병용 요법 에 대한 임상 진행 중
BMS는 총 금액 약 4조원에 달하는 공동 연구 계약을 발표. Nektar의 CD-122(IL2Rβ) 기반 작용제인 NKTR-214의 공동개발 권리를 총 계약규모 36.3억달러에 도 입. Merck는 Viralytics의 인수 발표. 인수 금액은 3억 9,400만달러로 시장가의 160%수준. Gilead는 유전자가위 개발업체인 Sangamo와 zinc finger 방식의 유전자 편집 기술을 활용한 신약 개발을 함께하기 위해 총 규모 31억 5,000만달러의 투자 를 감행. 이를 통해 Off-the-shelf CAR-T세포치료제 개발 계획. 3개 회사 모두 기 존의 치료제가 갖는 한계 극복하는데 투자. 지금부터는 제 2레이스. 여기에 동참하 고 있는 국내 회사인 제넥신, 신라젠, 테라젠이텍스(메드팩토) 등에 주목  

[그 약의 SWOT] - First in class 면역관문억제제, 여보이[Yervoy, BMS]

세계 최초로 허가된 면역관문억제제. ‘04년 BMS가 Medarex로부터 총 6억 5,500만 달러에 기술 도입. 항원제시세포(Antigen presenting cell; APC)가 T세포를 활성화 시 키는 과정을 방해하는 CTLA4를 저해. 이를 통해 APC가 정상적으로 T세포를 활성 화 시키도록 유도. ‘11년 3월 절제불가능하거나 전이가 발생한 흑색종 환자 대상 치 료제로 FDA로부터 허가. 현재는 옵디보와의 병용을 통해 비소세포폐암, 신장암, 두 경부암, 전립선암 등 다양 암종에 대한 치료제로 활용될 가능성 검증 중
 
[지난주 탐방노트] – 티슈진(KQ;950160)
골관절염 치료제 인보사(Invossa)개발 업체. 미국 임상3상 돌입을 위한 서류작업 마무리 단계. 3월중 FDA에 서류 제출하여 빠르면 4월, 늦어도 6월 초 임상 시작 계획. 상반기 시작 목표에 대한 변동사항 없음. 현재 환자등록을 위한 병원은 총 30곳 계약 완료 되었으며, 3월 첫째 주까지 50곳으로 확대 목표. 해외 파트너링 역시 3~4개 제약사와 협의 중. 미츠비시타나베와의 문제는 현재 중재 이루어지고 있는 상황으로 빠른 시일 내에 결과 도출 기대. 한편, 한국에 출시되어 판매중인 인보사는 지난 주 누적 처방량 500건을 달성하며 빠르게 시장 진입 중.

[TY’s Pick]  면역항암제 병용요법, 제 2 차 레이스 시작

19세기 중반 독일의 병리학자인 Rudolf Virchow가 인간의 종양 조직에 면역세포 가 침투하는 것을 발견한 이래로 면역체계를 활용한 항암제 개발은 꾸준히 지속되 어 왔다. 이후 T세포의 항암 면역 활성이 ‘면역 관문(immune checkpoints)’에 의 해 조절된다는 사실이 밝혀지게 되면서 면역 항암제 개발 연구는 큰 전환점을 맞 이하게 되었다. 처음으로 발견된 T세포 활성 조절 스위치는 CTLA4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)로, 이를 저해하는 약물인 BMS의 여보이 (Yeovoy, Ipilimumab)가 2011년 최초로 FDA로부터 허가를 획득했다. 
이후 T세포의 활성을 조절하는 새로운 기전들이 추가로 발견되기 시작했다. 그 중 가장 유력한 후보로 거론되었던 PD-1(T세포측)과 PD-L1(암세포측)을 타겟으 로 한 면역관문억제제가 활발히 개발되어 현재 각각 2종의 치료제가 허가되었다. 이외에도 인간의 면역을 활용한 치료 방법들이 개발되었다. T세포 표면의 CD3와 타겟 암세포인 B세포 표면의 CD19를 각각 타겟하여 T세포의 활성을 유도하는 BiTE기술 기반 블린사이토, CAR-T세포 치료제인 킴리아와 에스카타, 항암바이 러스 치료제인 임리직 등이 그 예다.

이 중 PD-1 기반 면역관문억제제의 임상 결과 놀라운 데이터들이 발표되었다. 기존의 치료 방식은 생명을 짧은 기간 연장시키는데 그친 반면, 이 치료제를 투여 받은 환자는 장기간 생존하기 시작했기 때문이다. 그런데 일부 환자에게서만 반응 이 나타났다. 그에 따라 현재 글로벌 연구 개발 트랜드의 초점은 1) 어떤 사람이 면역관문억제제에 반응하는가, 2) 반응 하는 환자 수를 어떻게 끌어 올릴 수 있는 가에 집중되어 있다. 특히 반응 환자수를 끌어올리기 위해서 기존의 치료 방법인 small molecule를 활용하는 방식에서 부터 다른 면역관문억제제,  그 외 다양한 치료제와의 병용을 통한 치료 방법이 활발히 연구 중이다. 키트루다와 옵디보의 경우 단독요법으로의 적응증 추가에 대한 투자 못지 않게 다양한 방면의 병용 요 법에 대한 임상이 진행 중이다.

BMS, 제 2 레이스의 서막을 열다

지난 2월 14일 BMS는 총 금액 약 4조원에 달하는 공동 연구 계약을 발표했다. Nektar threapeutics의 CD-122(IL-2Rβ) 기반 작용제인 NKTR-214의 공동 개발 권리를 upfront 18.5억달러(현금 10억달러, 지분투자 8억 5,000만달러), 총 계약규모 36.3억달러에 도입 한다는 내용이었다. 이는 지난 5년간 이루어진 라이 선스 계약 중 상위 10위안에 드는 큰 규모다. 
더 놀라운 점은 계약의 구조다. 일반적인 라이선스 계약의 경우 개발사는 대부분 의 권리를 포기하게 되는데 이 계약은 개발사인 Nektar의 권리가 상당부분 인정 되었다. 먼저, Nektar는 9개의 암종, 20개 이상의 적응증을 대상으로 BMS의 면역 관문억제제인 옵디보, 여보이와 NKTR-214를 병용하는 치료법을 개발하게 된다. 향후 발생하는 개발비용은 BMS가 지불한다. 시판 후 이익의 65%를 Nektar가 가져가며, 약가 산정, 개발 방향 설정 등 대부분의 권리는 Nektar에 있다. 또한, PD-1/PD-L1에 대해 약속된 암종과 적응증 외의 개발의 전권은 모두 Nektar가 갖게 된다. 이를 통해 향후 병용요법을 통해 개발되는 계약의 구조를 미리 예측할 수 있다.

Merck 와 Gilead 도 가세

BMS와 치열하게 경쟁하고 있는 Merck는 BMS의 발표 바로 다음주인 2월 21일  Viralytics의 인수를 발표했다. 인수 금액은 3억 9,400만달러로 BMS-Nektar의 계약 대비 다소 작은 규모다. Viralytics는 coxsackiebirus A21을 활용하여 ICAM-1 수용체가 과발현된 암세포를 타겟하는 치료제인 Cavatak을 개발하고 있는 회사다. 폐암, 대장암, 방광암 그리고 흑색종을 대상으로 개발을 진행할 수 있다고 예상되며, 현재 키트루다와의 병용 투여를 통해 흑색종 환자를 치료하기 위한 방법을 개발하고 있다. Merck는 이 회사를 인수하는데 시장가의 160%수준 의 프리미엄을 지불했다.
바로 다음날인 2월 22일 CAR-T치료제 개발 업체인 Kite를 인수한 Gilead는 유 전자가위 개발업체인 Sangamo와 zinc finger 방식의 유전자 편집 기술을 활용한 신약 개발을 함께하기 위해 총 규모 31억 5,000만달러의 투자를 감행하기로 발표 했다. 이에 대해 다수의 외신은 Kite를 인수한지 약 3개월 만에 세포 공학 기술을 보유한 Cell Design Labs을 인수한 데 이어, 또 다시 새로운 파트너사를 선정했다 는 점은 길리어드가 이 분야에 All-in 하고 있다는 의지를 표명한 것이라 밝혔다. Sangamo의 기술을 통해 길리어드는 Off-the-shelf CAR-T세포치료제를 개발 해 나갈 것으로 보인다. Off-the-shelf CAR-T치료제는 일종의 주문 제작 방식 인 기존의 개인 맞춤형 CAR-T와는 달리 건강한 타인의 세포를 활용해 사전 제 작할 수 있는 기성품에 해당한다.
 
제 2 레이스는 부족한 부분을 채우고자 하는 Needs 에서 시작

BMS와 Merck는 옵디보, 키트루다가 갖는 부족한 반응율 및 효과에 대한 부족함 을 채우기 위해 각각 자사의 치료제와 병용을 통해 우수한 효과를 도출해 낸 Cytokine 개발 회사, 항암바이러스 개발회사에 투자했다. Gilead 역시 기존의 CAR-T 치료제가 갖는 한계인 생산, 운송의 어려움을 극복하고자 손쉽게 유전자 를 편집할 수 있는 기술을 도입했다. 
보다 명확한 타겟을 발굴하여 이를 대규모 임상을 통해 입증하고 그 결과를 토대 로 허가를 만들어냈던 초기 면역항암제 개발 열기가 제 1레이스에 해당했다면, 지 금부터는 제 2레이스다. 이 레이스에 동참하고 있는 국내 회사인 제넥신, 신라젠, 테라젠이텍스(메드팩토) 등에 주목해야 하는 이유다.